不同部位注射医用臭氧和甲强龙治疗根性坐骨神经痛的临床研究
乔保光何睿林
广西医科大学麻醉学
级硕士研究生学位论文
综述部分
医用臭氧联合皮质类固醇注射治疗根性坐骨神经痛的研究进展
摘要
根性坐骨神经痛主要有腰椎间盘突出引起，临床发病率高。长期的疼痛和功能障碍严重影响了患者的工作和生活。注射疗法可消除神经根炎症反应、阻断神经异常传导，由于其疗效好、安全性高、费用低等优点，被广泛应用于根性坐骨神经痛。本文就根性坐骨神经痛及其应用注射阻滞治疗的现状进行综述。
关键词
医用臭氧，皮质类固醇，注射疗法，根性坐骨神经痛
腰椎间盘突出症（LumbarDiscHerniation,LDH）是疼痛科和骨科的常见病和多发病，发病率国外统计约为20%～30%[1]。LDH是因椎间盘发生退行性变，纤维环破裂、髓核突出，刺激和压迫神经根及马尾神经所表现的一种临床综合征，主要表现为下肢放射性的根性坐骨神经痛（sciaticaofnerveroots）。目前LDH所致根性坐骨神经痛的病因机制研究迄今尚未完全清楚，但已有较为一致的认识。椎间盘机械压迫、继发性神经根炎和自身免疫反应等三种机制共同参与根性坐骨神经痛的形成。大量的研究结果[2]表明椎管内慢性炎症才是致痛的主要原因。医用臭氧和甲强龙通过各种机制有很强的抗炎、镇痛、抑制免疫反应等作用，被广泛用于根性坐骨神经痛的注射治疗。现从根性坐骨神经痛的发病机制及临床治疗等方面做一综述。
1. 腰椎间盘突出致根性坐骨神经痛的发病机制
1.1 机械性压迫学说
年Mixter等[3]首次通过手术切除突出椎间盘来解除脊神经根压迫的方式治疗根性坐骨神经痛，并取得了良好的效果，至此突出的椎间盘机械性压迫神经根被认为是根性坐骨神经痛产生的主要原因，这种观点被多数学者所接受。椎间盘突出机械性压迫神经根分为接触区域的局部压迫和神经根牵张两种机制[4,5]，而两种机制通常共同发挥作用使神经元细胞体向轴突远端的营养物质转运受损。临床上[6]近90％的腰椎间盘突出部位在椎间盘的后外方主要病理变化是压迫和刺激位于其后方椎管或神经根管内的神经根，产生相应的神经根性痛及功能障碍。当神经根受压变形时神经根边缘受到的机械性压迫变形较中心区域明显，因此其神经纤维及神经内血管损伤明显。动物实验显示[7]，犬神经根机械受压1周后脊神经内参与痛温觉的神经纤维数量减少，进而导致神经功能损害。在动物模型上背根神经节慢性压迫后观察到脊髓背角相应的伤害性初级传入纤维终止区pERK表达增多[8]。随着影像学的发展，临床中越来越多的发现影像学中椎间盘突出的大小与根性坐骨神经痛的程度没有正相关性，说明机械性压迫并不是疼痛产生的唯一原因。因此促使广大学者不断研究探索其他机制。
1.2 神经根炎学说
实验证明[9]正常的神经受压时只是麻木没有疼痛，而神经周围有炎症时才出现疼痛，所以单纯的机械压迫学说并不能完美的解释疼痛的发病机制。年Marshall等[10]提出化学性神经根炎这一概念，指由于纤维环破裂、髓核液漏至椎间盘外并沿着神经根扩散引起神经根的一种炎症状态。年McCarron等[11]将犬自体椎间盘中的髓核匀浆通过留置导尿管注入硬膜外腔，硬膜外腔内组织发现了明显的炎症反应。化学性神经根炎的实质是化学物质作用于神经根引起的神经损害和异位神经冲动发放。研究显示[12~14]椎间盘中多种细胞因子如磷脂酶A2(PLA2)、TNF-a、IL-1、IL-6、组胺、5-HT、COX、PGE2、NO、IgM、IgM等高浓度表达。年Saal等[15]在腰椎间盘突出患者椎间盘组织中发现了高水平的PLA2，它的活性水平是血浆中的倍。PLA2是一种强大的致炎物质，在炎症级联反应中起重要作用，作用于神经根形成神经根无菌性炎症。冯璐璐等[16]在大鼠背根神经节上放置大量髓核中的TNFa、IL-1、IL-6等炎症因子，可以使神经根持续产生异位放电。这些研究很好地解释了影像学显示没有明显椎间盘突出但有较重的根性痛的现象，同时也是医用臭氧和皮质类固醇消除炎症反应以治疗根性坐骨神经痛的理论基础。
1.3 自身免疫学说
年Nayloy[17]基于椎间盘特殊封闭的结构提出了自身免疫学说。髓核组织在胚胎发育成熟后被软骨终板和纤维环封闭包绕，与体内血液循环隔绝，失去了与机体免疫系统的接触，所以具备自身免疫原性。当纤维环破裂后髓核便与血液循环接触，髓核中的Ⅰ、Ⅱ型胶原及糖蛋白等隔绝抗原被机体免疫系统作为“非己”与T、B淋巴细胞不断作用，使外周血免疫球蛋白异常升高，产生自身免疫反应。Tapia等[18]发现血液中IgG和IgM与髓核抗原形成抗原抗体复合物，在髓核及周围吸引大量的炎性细胞，造成自身免疫反应性炎症，继而引发下腰痛和坐骨神经痛。研究发现[19]腰椎间盘突出患者髓核突出程度越重，暴露在免疫系统内的髓核细胞越多，髓核细胞周围产生的免疫复合物就相应增多。说明抗原抗体复合物阳性与强阳性表达与髓核暴露于机体免疫系统的程度呈正相关，临床疼痛的程度与自身免疫反应的程度相关。Zhu等[20]把雄性大鼠自体尾椎髓核组织移植到臀部肌肉中，造成局部自身免疫反应模型，手术21天，血清中IgG、IgM、IL-1β和IL-8水平较假手术组显著升高。说明了髓核组织可以造成的自身免疫性炎症。
国内付纳新等[21]运用透射比浊法和免疫组织化学染色针对腰椎间盘突出大鼠进行了检测，也证实了外周血免疫球蛋白IgG、IgM升高，髓核中出现抗原抗体复合物阳性沉积，其相应节段神经根出现较明显的炎性反应。陈荣涛等[22]为观察髓核对自身免疫反应的影响，采用新西兰兔建模，在椎间盘纤维环后外侧用16号注射器穿刺到髓核，使髓核通过穿刺口渗漏硬膜外腔。建模后21天结果显示外周血IgG、IgM的含量明显高于正常组及假手术组，且髓核中免疫复合物沉积高于正常组及假手术组。实验表明髓核中的自身抗原刺激机体产生自身抗体产生免疫反应性炎症。
2. 腰椎间盘突出致根性坐骨神经痛的治疗方法
自腰椎间盘突出引起根性坐骨神经痛的化学性神经根炎和自身免疫反应机制被证实以来，该病的治疗方法从注重手术减压逐渐转变为优先非手术治疗。手术的适应症[23]主要为腰腿痛症状严重，经正规非手术治疗无效，明显马尾神经受压者，合并有椎管狭窄、腰椎滑脱等需要做椎管减压者，此类病例仅有10%～18%，相对来说适应症狭窄。而80%～90%的病例选择非手术疗法可获得较满意的缓解，而非手术治疗的关键是消除神经根炎症，因而如何消除神经根炎性反应和免疫反应，成为临床医生研究的重点。非手术方法很多[24]，包括药物治疗、物理治疗、中医中药和注射疗法等，保守疗法满意度低。研究显示椎管内炎性反应是根性坐骨神经痛急性期的主要致痛原因，随后的炎性反应和机械性压迫成为共同致痛因素。注射疗法[25]是将有效药物注射至神经周围通过消除神经炎症、阻断疼痛的传导通路，来缓解或消除疼痛的一种方法。注射疗法配伍常见有皮质类固醇、低浓度局麻药、医用臭氧等。医用臭氧、皮质类固醇直接靶向注射炎症部位，形成局部较高浓度，可以减轻和消除炎性反应，是一种有效的方法。
2.1 医用臭氧治疗机制及应用
医用臭氧是臭氧和氧气的混合物，具有强氧化性的臭氧是其有效成分。臭氧[26]是一种特殊臭味的气体。有三个氧原子组成，常温下半衰期约20min～30min，非常不稳定，快速分解为氧气和单个氧原子。在标准压力和温度下，易溶于水，溶解度比氧气大13倍，比空气大25倍。臭氧因为理化性质不稳定，难以储存，利用氧气制成后需快速使用。随着基础和临床研究的不断深入医用臭氧显示出强大的消炎、镇痛、杀菌及免疫调节等生物学效应，并在多专业疾病中广泛应用[27]，如疼痛性疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病。医用臭氧使方法有臭氧浴、外用臭氧水、直肠吹注、自体血疗法、局部注射、椎间盘内和椎旁间隙注射等。
医用臭氧治疗疼痛性疾病的生物学效应：（1）抗炎作用[28]：臭氧可刺激抗氧化酶过度表达，激活超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶，中和炎症反应中过量产生的反应性氧化产物；拮抗炎症反应的细胞因子或抑制前列腺素、缓激肽及致痛复合物的合成与释放；刺激血管内皮细胞释放NO及PDGF等引起血管扩张，改善血流和供氧，从而达到促进炎症吸收的作用；（2）镇痛作用[29,30]：神经末梢通过释放致痛物质如P物质、PLA2等产生疼痛，臭氧局部注射后可直接作用于上述神经末梢，刺激抑制性中间神经元释放脑啡肽等物质从而达到镇痛作用，另外臭氧局部注射诱导抗氧化酶表达，清除过量的氧自由基，拮抗其致痛。（3）神经根减压[31,32]：椎间盘注射迅速氧化髓核内的蛋白多糖，并通过破坏髓核细胞膜使蛋白多糖合成泌减少，髓核萎缩，对神经根间接性减压。（4）免疫抑制[21,33]：臭氧降低外周血IgG、IgM含量和炎性始动因子PLA2活性，减少髓核中抗原抗体复合物的阳性沉积，抑制免疫反应性炎症。
意大利医生verga等于年将医用臭氧注入腰大肌及椎旁间隙治疗腰腿痛，取得了良好的疗效，从此医用臭氧开始应用于疼痛治疗。年Muto等[34]报道将浓度为30μg/ml医用臭氧注入椎间盘及椎旁间隙治疗腰椎间盘突出症，有效率为78%，随访六个月未见任何并发症发生此后。年Muto等[35]对例保守治疗无效的腰椎间盘突出症患者施行联合椎间盘内和神经根周围注射医用臭氧治疗，6个月缓解率达80%，18个月缓解率达75%。Gallucci等[36]将糖皮质激素和臭氧混合后注入患者椎间盘及椎间孔内，以治疗因急性腰椎间盘突出导致的根性坐骨神经痛，与使用糖皮质激素、局部麻醉混合液相比，6个月缓解率明显提高（74%）。椎旁注射是西方国家治疗腰腿痛最常用的方法，Paoloni等[37]为评估医用臭氧椎旁注射治疗腰椎间盘突出症的疗效，进行的一项多中心、双盲、随机临床试验，近中期臭氧治疗组需要非甾类抗炎镇痛药的时间较对照组显著缩短，显著改善功能障碍等级。有研究显示[38]对58例腰椎间盘突出症所致神经根炎患者在DSA引导下行硬膜外腔臭氧注射并进行了18个月的随访,总体有效率可达91.4%。韦玲[39]观察了腰椎旁间隙注射不同浓度臭氧对根性坐骨神经痛的影响，浓度为35μg/ml的臭氧治疗效果最佳，发挥镇痛消炎抗免疫作用显著。浓度为45μg/ml的臭氧有效率较低、复发率高，推测可能与其具有强氧化性有关。
医用臭氧显著的抗炎镇痛作用，在疼痛治疗中显示出较好的疗效，那么它的毒副作用如何呢？大量的研究表明医用臭氧毒副作用与浓度相关，临床常用臭氧浓度为20μg/ml～80μg/ml[40]。高浓度（30μg/ml～70μg/ml）时可导致组织结构破坏，中等浓度（20μg/ml～30μg/ml）时主要发挥调节作用，低浓度（＜20μg/ml）时主要发挥增加氧供的作用。兔鞘内注射高浓度（80μg/ml）的臭氧有潜在的中枢神经系统毒性，低浓度（20μg/ml～40μg/ml）臭氧有抗炎和镇痛作用。Zhou等[41]观察了20μg/ml、40μg/ml、60μg/ml三种浓度的医用臭氧对星形胶质细胞的影响，结果显示短期内浓度为20μg/ml、40μg/ml的医用臭氧对星形胶质细胞没有破坏性作用，而浓度为60μg/ml的医用臭氧则有破坏性作用。张保勇等[42]采用不同浓度的医用臭氧注射雄性大鼠坐骨神经观察坐骨神经鞘的病理损害作用，光镜下坐骨神经的组织形态学显示，30μg/ml、40μg/ml浓度组坐骨神经外膜完整，神经有髓纤维层次分明，数量正常。坐骨神经纤维排列紧密，分布均匀。50μg/ml浓度组大鼠坐骨神经神经鞘膜下炎症，水肿，血管扩张充血，神经纤维轻度水肿。60μg/ml浓度组大鼠神经鞘膜炎症，水肿，神经纤维水肿变形，伴炎症反应。以上研究都显示中低浓度臭氧对神经系统无明显毒副作用，高浓度臭氧有对神经系统不同程度的病理毁损作用。为避免臭氧对神经的损失，我们在临床治疗时应严格控制其浓度。
2.2 皮质类固醇治疗机制及应用
皮质类固醇[43]是由肾上腺皮质分泌的一类甾体激素，其中以肾上腺皮质束状带合成的糖皮质激素（glucocorticoid,GC）作用最为广泛。在超生理剂量时，糖皮质激素具有抗炎、抗过敏、抗休克和免疫抑制等多种药理作用。糖皮质激素的抗炎、免疫抑制作用广泛用于疼痛性疾病的治疗。糖皮质激素根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。短效激素包括:氢化可的松、可的松。中效激素包括:强的松、强的松龙、甲泼尼龙、去炎松。长效激素包括:地塞米松、倍他米松等药。根据剂型不同又分为水剂、混悬剂、乳剂。尽管糖皮质激素治疗疼痛性疾病已有较长历史，但其作用机制方面还尚未完成明了。糖皮质激素抗炎、镇痛、免疫抑制作用机制[44]：GC的抗炎作用是通与过胞浆糖皮质激素受体（Glucocorticoidreceptor,GR）介导的基因组效应和非基因组效应以及影响其他信号通路而发挥抗炎作用。其作用包括稳定白细胞溶酶体膜，抑制炎性细胞趋化聚集，降低毛细血管的通透性，稳定溶酶体膜，减轻组织炎性反应；抑制PLA2的活性，影响花生四烯酸的连锁反应，进而抑制炎症介质的合成释放。镇痛作用主要是稳定细胞膜，减少受损神经纤维或敏化背根神经节的异常放电，阻断伤害性C纤维的传递；抑制炎性反应，减轻受损神经根的炎症作用；抑制前列腺素的合成，降低后角神经元敏化。糖皮质激素免疫抑制作用是通过其转录调节机制实现的。免疫抑制有环节包括：抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；阻碍淋巴母细胞的增殖，加速致敏淋巴细胞的破坏和解体；使血中淋巴细胞迅速降低；抑制B淋巴细胞转化为浆细胞而使抗体生成减少；不影响淋巴因子的合成，但能抑制淋巴因子引起的炎症反应。
年Lieverer[45]首次经硬膜外腔注射氢化可的松经治疗腰椎间盘突出症，取得良好的疗效。从此皮质类固醇广泛推广。付建峰等[46]经腰椎旁注药发现药物不仅聚集在腰椎旁组织，还可通过椎间孔进入硬膜外腔。经椎旁注射强的松龙比后正中硬膜外腔注射更能显著改善腰腿痛症状，推测药物通过椎间孔进入硬膜外腔更集中到达炎性病灶。Rasmussen等[47]证实，经硬膜外腔注入糖皮质激素是治疗LDH术后神经根性疼痛的有效方法。王珺楠等[48]回顾性分析了侧隐窝注射糖皮质激素治疗腰椎间盘突出症致下肢疼痛的疗效。治疗后1天、1月VAS评分和ODI评分与治疗前相比显著性降低，而治疗后6个月与治疗后1个月相比显著升高。由于中长期疗效欠佳，作者建议与其他微创治疗方法联合使用。有研究[49]在透视引导下经椎间孔注射皮质类固醇，透视引导下可以使注射更加精确，更有效的缓解椎间盘突出引起的根性神经痛。Goncharov等[50]评估了综合治疗VAS评分超过5分的急性神经根性疼痛综合征的疗效，结果显示硬膜外腔神经阻滞应用局部麻醉药和小剂量的类固醇的疗效更佳。
皮质类固醇注射收到了良好的疗效。目前由于种类繁多应用较为混乱，而且药物的剂量、浓度、给药次数、间隔时间、相对禁忌证等尚无统一的标准。究竟选择何种激素及其剂量较为安全有效，缺乏有力的基础实验支持及大样本的临床随机对照研究。在激素种类的选用上[51]，国外糖皮质激素常用倍他米松，是因其有较好的溶解性、较强的抗炎性与较长的作用时间,而国内则习惯选用地塞米松，还有强的松龙和曲安奈得。复方倍他米松（得宝松）由倍他米松磷酸钠与二丙酸倍他米松组成,其制剂为微晶体混悬液，可用于肌内或硬膜外腔注射，但不用于静脉或皮下注射。地塞米松属长效激素，为水溶性制剂，虽然价格低廉临床多用，但组织吸收多且迅速，有易导致全身反应的风险。曲安奈得和醋酸强的松龙是混悬液制剂，溶解度低吸收缓慢，作用维持时间久，但遗留聚积的微细颗粒在椎管内不易完全吸收，作为一种异物引起周围组织的增生性炎症反应，从而引起神经根的粘连，导致临床症状复发。甲泼尼为水溶性制剂，对组织刺激最小，与激素受体结合的速率高，起效时间快，生物半衰期短，无药物蓄积。硬膜外腔可以使用何种糖皮质激素呢？中华医学会专家共识认为[52]，硬膜外腔中应用地塞米松毒性最小，甲基泼尼松龙和曲安奈德次之，氢化可的松毒性最重。在使用剂量上醋酸氧化可的松为25mg～50mg，强地松龙25mg～50mg，甲泼尼龙为40mg，可每周1次，地塞米松为l0mg～15mg，曲安奈得为20mg～40mg，2～3周1次为宜。在使用次数上主张中短效皮质激素制剂连续注射不应超过4次，长效激素制剂不超过2次。综上由于混悬剂型由于微细颗粒可沉积在椎管内，容易引起炎症反应，则硬膜外腔建议推荐使用水溶性制剂。在以后的临床应用上应逐渐规范皮质类固醇的使用，减少并发症。
2.3 臭氧和皮质类固醇联合应用
大量的临床研究证实，无论是医用臭氧还是皮质类固醇对腰椎间盘源性坐骨神经痛都有显著的抗炎镇痛免疫调节等作用，明显缓解症状改善生活质量。那么医用臭氧和皮质类固醇联合效应是等同单一应用还是起协同作用呢？对此广大学者做了大量临床试验。Gallucci等[53]比较了单用类固醇和类固醇联合医用臭氧治疗急性腰椎间盘突出致根性痛的疗效，治疗后6个月两组ODI评分有显著差异，类固醇联合医用臭氧组疗效更佳。国内学者汪贵生等[54]采用椎旁注射治疗腰椎间盘突出症的临床研究，将例患者随机分为3组，每组例。3组分别注射医用臭氧、得宝松、医用臭氧联合得宝松。治疗后6个月无论疼痛评分还是优良率联合治疗组均高于其他单纯注射组，三组均未出现明显不良反应。作者认为联合治疗组的疗效是由于医用臭氧和得宝松协同作用。蒲春明等[55]应用臭氧联合类固醇与单纯类固醇注射对例腰椎间盘突出导致坐骨神经痛的疗效做了对比研究，治疗后2周和2个月两组治疗成功率差异无显著性，然而治疗后6个月联合组疗效显著大于单纯类固醇组。从而推测单纯类固醇疗效是短暂的，联合治疗组持久的疗效是由于臭氧作用的结果。
2.4 不同部位注射应用
神经阻滞部位很多，大多在集中在椎旁经椎间孔、后正中硬膜外、侧隐窝、腰大肌肌间沟、骶管、坐骨神经的部位。由于侧隐窝、椎间孔等部位炎症反应集中，此部位应用较多。崔虎山[56]观察了骶管、腰部椎旁、腰大肌间沟等三种入路神经阻滞治疗根性坐骨神经痛的疗效。将病例分为4组，分别是三部位单纯注射组和三种入路联合交替治疗组。治疗一个疗程后疼痛强度评估显示三种入路神经阻滞联合交替应用疗效明显优于任何一种神经阻滞单独应用。腰大肌肌间沟注射是药物通过椎间孔扩散至硬膜外腔炎症部位发挥作用，但腰大肌肌间沟注射可以避免硬脊膜刺破等并发症。骶管注射作用机制是注射至骶管硬膜外腔的大量药液扩散至腰段硬膜外腔，由于骶管内硬脊膜最低位置在骶2水平，行骶管穿刺刺破硬脊膜进入蛛网膜下腔的几率就很低。腰大肌肌间沟、骶管虽然距炎症部位较远，但可以有效避免刺破硬脊膜，操作安全性高，被广泛应用。有研究显示[57]，利用神经刺激器定位行坐骨神经联合硬膜外阻滞治疗根性坐骨神经痛比单纯硬膜外阻滞短期疗效更佳，虽然神经刺激器定位坐骨神经干阻滞可使穿刺更精确，但坐骨神经干阻滞治疗根性坐骨神经痛机理仍不完全清楚。
不同部位注射治疗根性坐骨神经痛虽然各有优势，但各自存在着其局限性。临床上不同部位注射取得了显著地疗效，但还缺乏大样本的随即对照研究。未来应重点研究不同部位注射的基础和临床研究。为临床提供安全有效的方法。
参考文献
[1]OriefT,OrzY,AttiaW,etal.Spontaneousresorptionofsequestratedintervertebraldischerniation.WorldNeurosurg,,77(1):-.
[2]TakahashiN,YabukiS,AokiY,etal.Pathomechanismsofnerverootinjurycausedbydischerniation:anexperimentalstudyofmechanical北京治白癜风症状医院白癜风能够治疗好吗
