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黄体支持与孕激素补充的适应证和禁忌证

1.1适应证

①应用超促排卵方案行体外受精／卵泡质内单精子注射一胚胎移植（IVF/ICSI-ET）等助孕治疗，移植后存在一定程度的内源性黄体功能不足；②自然周期排卵后实施冻融胚胎移植（FET）时，部分妇女存在自身黄体功能不全的可能；③促排卵周期实施FET时，存在潜在的内源性黄体功能不足；④雌、孕激素药物替代周期（人工周期）FET，完全使用外源性雌、孕激素药物替代黄体功能；⑤既往有复发性流产病史；⑥先兆流产；⑦先兆早产。

1.2禁忌证

①存在或疑似发生动、静脉血栓的患者，有静脉炎、脑中风等既往病史患者应慎用；②乳腺恶性肿瘤或生殖器激素依赖性肿瘤有明确孕激素治疗禁忌证患者；③黄体酮过敏者。

2黄体支持常用药物

目前黄体支持药物包括：黄体酮类、hCG、雌激素及GnRH-a。

3.1黄体酮类别

黄体酮（孕酮）是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素；孕激素类药物分为天然孕激素和合成孕激素。合成孕激素多为孕酮或睾酮衍生物，具有雄激素样作用，可能增加子代出生缺陷风险。黄体酮是目前用于黄体支持的主要孕激素。

黄体酮主要通过发挥以下三方面的作用达到支持黄体的目的：①促使子宫内膜在雌激素作用的增生期基础上向分泌期转化，为受精卵植入做好准备；②降低子宫平滑肌的兴奋性及子宫对缩宫素的敏感性，保持子宫肌层静止，减少子宫收缩；使子宫颈口闭合，黏液减少并变稠，精子不易穿透；抑制输卵管肌节律收缩的振幅等，以保证受精卵及胎儿在子宫腔内安全生长；③妊娠后通过促进母-胎界面CD56+淋巴细胞分泌孕酮诱导封闭因子（PIBF），促进母一胎界面的免疫耐受，防止胚胎排斥。

3.2常用给药途径：肌肉注射、经阴道及口服，不同给药途径在体内吸收和代谢过程是不同的。

3.2.1肌肉注射黄体酮油剂型黄体酮，肌肉注射后迅速吸收，无肝脏首过效应、生物利用度高，肌肉注射后血中孕酮浓度明显增高，血药浓度6～8h达峰值，以后逐渐下降，可持续48h～72h消失。通常剂量为20～mg/d。优点：疗效确切，价格低廉，属人类辅助生殖技术（ART）黄体支持传统用药。缺点：不良反应多，过敏反应，每日注射不方便，注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，偶有发生局部无菌脓肿和损伤坐骨神经等，通常形成的局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间。

3.2.2阴道黄体酮在ART黄体支持中，黄体酮经阴道途径给予是目前唯一可替代肌肉注射黄体酮的制剂。剂型主要有黄体酮缓释凝胶和微粒化黄体酮胶囊，经阴道途径给予黄体酮后，阴道上皮细胞迅速吸收并扩散至宫颈、宫体，并完成从子宫内膜向肌层的扩散，即“子宫首过效应”。

3.2.3口服黄体酮剂型包括微粒化黄体酮胶囊和地屈孕酮，均存在肝脏首过效应。

①微粒化黄体酮胶囊：微粒化黄体酮胶囊口服后，由于肝脏首过效应，有效成分大部分经肝脏代谢分解，生物利用度低，仅有10%产生孕激素活性，口服后血中孕酮浓度显著低于肌肉注射黄体酮，而且不稳定。由于其生物利用度低，需要较大剂量，副作用大，经肝脏代谢分解后产生的代谢产物多，产生明显的头晕、嗜睡等中枢神经系统症状，以及肝功能损害等不良反应。

目前研究显示，口服微粒化黄体酮胶囊不能充分支持子宫内膜发育，在ART黄体支持中的有效性低于黄体酮肌肉注射和阴道给药，同时，副作用较黄体酮肌肉注射和阴道给药增加。因此，口服微粒化黄体酮胶囊在IVF中不推荐作为常规的黄体支持药物。

②地屈孕酮：地屈孕酮并非真正的天然孕激素，它属逆转黄体酮，在碳原子6和7之间多了一个双键，9、10位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向，使地屈孕酮分子拥有弯曲的立体结构，称为“逆转”结构。

该“逆转”结构使它对孕激素受体具有高度选择性，全部作用均由孕酮受体介导，与其他受体结合少，不良反应小，口服易吸收，口服后0.5～2.5h达血药浓度峰值，服药3d后血药浓度达稳态，5～20mg/d范围内药代动力学呈线性关系，平均生物利用度为28%，高于微粒化黄体酮胶囊10～20倍，有效剂量10～20mg/d，肝脏负荷小，主要代谢产物经尿排出。

地屈孕酮半衰期为5～7h。口服地屈孕酮后不改变原血清孕酮水平，与阴道黄体酮相比更方便，耐受性更好；与口服微粒化黄体酮相比，低剂量生效，生物利用度高，代谢产物仍具孕激素活性，副作用小，患者依从性好等。

黄体支持对子宫内膜容受性的影响

子宫内膜容受性（endometrialreceptivity，ER）是指子宫内膜接受受精卵着床，并且发育成胚胎的能力。在正常月经周期中，受精卵着床开始发生于月经第19日，持续4～5d，即月经第19～24日，临床上将其称为种植窗（windowofimplantation，WOI）。ART中，通过控制性超促排卵（COH）能获得多个较高质量的胚胎，但每次胚胎移植的着床率仍然只有20%～30%，ER受损被认为是导致胚胎着床失败的主要原因之一。

正常女性排卵后黄体颗粒细胞分泌孕酮，子宫内膜分泌各类细胞因子，并发生转化以适应胚胎的植入。超促排卵在IVF过程中应用，多卵泡同时发育，多个卵和胚胎的获得使得临床妊娠几率大大增加，但由于激素导致多卵泡发育及超生理量的类固醇激素水平，可能会干扰卵子胞质和核的成熟，并且可能影响内膜的发育。

黄体支持对内膜容受性至关重要，雌、孕激素使用剂量、时间及给药方式应该更多地考虑子宫内膜容受性的个体化特点。近年使用子宫内膜容受性芯片（ERA）诊断子宫内膜种植窗，对于反复着床失败患者治疗后的临床结局改善明显，使之与正常ART人群相当。

由于控制性促排卵抑制内源性LH分泌，抽吸取卵术时又将一定数量的卵泡颗粒细胞带出，以及多个卵泡发育引起雌、孕激素比例失调等，在IVF-ET后一般都采用添加黄体酮的方法进行黄体支持。

我中心新鲜取卵周期常规黄体支持方案：

1.肌肉注射：黄体酮60mg/d

2.阴道内置入：雪诺酮凝胶90mg/天＋口服：地屈孕酮20mg2次/天

黄体支持从取卵日开始，取卵术后当日即使用黄体酮，若该周期移植后未怀孕，在移植后2周经过血HCG测定为阴性时可以停药，如诊断怀孕后最好要用至移植后8-10周，无出血、腹痛等不适，应逐渐减量至停用。