赵志刚

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赵志刚（河南医院）杨俊朋李亚坤乔奇马香香（医院）

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刘浩生

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糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一。病变可累及从中枢神经至神经肌由接头的任何部位，可多个部位同时受损，造成了糖尿病神经病变患者临床表现的多样性，给临床诊断带来了很大困难。本文拟从1型糖尿病神经病变的特征、维生素B1（VitB1）缺乏与糖尿病神经病变、血糖波动与糖尿病神经病变、糖尿病神经病变与心磷脂、硫辛酸治疗糖尿病神经病变的基础研究、糖尿病神经肌内接头病变等几个方面相关的研究进行介绍。

1型糖尿病神经病变

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，病变可累及中枢神经及周围神经，后者尤为常见。常见分类为远端对称性多发神经病变、近端运动神经病变、局灶性单神经病变、非对称性的多发局灶性神经病变、多发神经根病变、急性痛性神经病变和自主神经病变。

特征

1型糖尿病神经病变有自己的特征归纳为：（1）1型糖尿病易患自主神经病变；（2）控制血糖对1型糖尿病神经病变并发症的预防效果优于2型糖尿病；（3）会导致糖尿病低血糖脑病；（4）1型糖尿病较2型糖尿病单神经受损者少；（5）1型糖尿病中枢神经受损较2型糖尿病少。从危害上来看，会造成高血糖、低血糖及血糖波动，该病变会造成静息时心动过速、运动不耐受、体位性低血压，床上死亡综合征、非感知性低血糖，即先前低血糖。

病症

（1）床上死亡综合征：1型糖尿病患者多在夜间睡眠中发生低血糖，可导致突发性死亡，发生在睡眠时的死亡称为床上死亡综合征。（2）先前低血糖：无症状低血糖是由于先前反复发生低血糖所致，这种情况称为低血糖性自主神经障碍。主要致病原因是中枢神经介导的交感神经及肾上腺髓质对低血糖的反应下降，导致肾上腺素对低血糖刺激的反应缺陷，反复出现低血糖，引起低血糖阈值下调。低血糖的影响以神经损害为主，脑细胞能量来源主要为血糖，血糖降低会导致脑细胞代谢异常、细胞肿胀、功能受损，是低血糖导致昏迷的主要原因。昏迷早期，脑组织发生充血，出现多发性出血性痕点，及时纠正尚能恢复。昏迷后期，由于出现脑水肿及缺血性点状坏死，脑组织软化，导致不可逆转损伤，是低血糖昏迷导致死亡的病理根源。神经系统的各部位对低血糖的敏感性不同，大脑皮层、海马、小脑、尾状核及苍白球最为敏感；其次是颅神经核、丘脑、下丘脑和脑干；脊髓的敏感性较低。低血糖对大脑的损害与脑部缺血性损害相似，重度低血糖常伴有脑组织对氧的摄取率下降；而因为脑对缺氧的耐受性更差，所以会加重低血糖对脑部的损害。

VitB1缺乏与糖尿病神经病变

VitB1是人体必需营养物质，人体内储备很少，含量仅为25~30mg，主要分布在心脏、皮肤、肝脏、肾脏、骨骼肌、小肠和脑组织中。其生理作用较多，主要包括：参与α-酮酸的非氧化脱羧作用；参与α-酮酸的氧化脱羧作用；参与磷酸戊糖途径中转酮醇作用（是核酸合成及还原型辅酶Ⅱ的重要来源）。它还可以抑制胆碱酯酶（AchE）活性，维持神经递质——乙酰胆碱的有效浓度，完成神经冲动的正常传递。

检测方法

VitB1在体内以游离硫胺素、硫胺素-磷酸、硫胺素焦磷酸（80%VitB1的活性形式，TPP）、硫胺素三磷酸（10%VitB1活性形式）。临床上共有以下5种检测VitB1的方法：尿VitB1排出量、VitB1负荷4h尿测定法、血VitB1测定、血液中丙酮酸测定和红细胞转酮醇酶活性测定，其中以红细胞转酮醇酶活性测定较为灵敏、可靠。近年来，采用高效液相色谱法直接测定组织或体液中硫胺素含量的方法在科研中广泛应用，该方法简单、可靠、易于标准化，可作为临床检测的首选指标。

评估方法

评估VitB1缺乏目前尚无临床诊断统一标准。就流行病学调查的标准来说：（1）对于成人：①腓肠肌压痛；②下肢麻木；③膝反射迟钝；④下肢水肿；⑤负荷量4h尿≤μg。以上5项中具有2项及更多项可诊断。（2）对于儿童：①膝反射减低；②下肢水肿。两项同时存在（结合VitB1测定值）可诊断。对临床上疑有此病的患者，建议补充VitB1制剂。

机制研究

糖尿病患者体内VitB1的缺乏原因不明，现存在多种假说；而糖尿病神经病变患者体内VitB1缺乏的机制已被阐明：VitB1具有抑制AchE活性，维持神经递质乙酰胆碱的有效浓度，保证神经冲动的正常传递的作用。AchE是生物神经传导中的关键性酶，该酶可降解乙酰胆碱，终止乙酰胆碱对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传导。高糖会造成VitB1减少，进而使AchE活性增高，乙酰胆碱递质降解增加，使神经冲动传导不能正常进行，从而导致糖尿病神经病变的发生。

临床研究

糖尿病患者体内存在B族维生素代谢紊乱，糖尿病神经病变患者体内VitB1较正常人减少17%~79%。长期服用双胍类会造成维生素B12（VitB12）的缺乏，而VitB12缺乏对糖尿病神经病变也有影响，会造成患者侧索、后索合并损害，使患者病变以下深感觉缺失和痉挛性瘫痪，还会造成脊髓亚急性联合变性。常见的VitB12缺乏病症为后索和皮质脊髓束联合病损综合征，出现深感觉＋中枢性运动神经障碍。

虽然研究众多，但由于人种、饮食习惯、检测方法不同，各研究结果存在差异，糖尿病患者硫胺素水平究竟如何还需要进行大规模的流行病学研究。需要注意的是，糖尿病患者、糖尿病神经病变患者及长期服用双胍类药物者，需定期检测体内维生素含量。

KarachaliasN等研究发现：硫胺素和苯磷硫胺（VitB1的衍生物）都能抑制糖尿病鼠的肾脏、眼睛、神经及血浆中晚期糖基化终产物的堆积，而且大剂量补充硫胺素及苯磷硫胺治疗，增加了红细胞转酮醇酶表达、降低磷酸丙糖浓度抑制了糖尿病并发症的发生。StracteH等在研究补充硫胺素或苯磷硫胺对糖尿病鼠周围神经病变的影响时，发现苯磷硫胺有神经保护作用，而硫胺素也有神经保护作用。González-Ortiz等研究发现：给予2型糖尿病患者每日口服硫胺素mg1个月，其体内的血糖及瘦素水平较对照组明显降低。

还有一项研究显示，苯磷硫胺对多种形式的神经性疼痛有益，大剂量的苯磷硫胺能改善糖尿病患者的神经病变，但长期治疗效果尚不明确。在倍电镜下观察正常组、糖尿病组、糖尿病周围神经病变（DPN）组和VitB1干预组的神经纤维及髓鞘变化情况的结果证实了这一点。研究发现，对照正常组大鼠坐骨神经髓鞘薄厚均匀，板层致密有序呈同心圆形排列，轴索内电子密度均匀；糖尿病组髓鞘开始呈现弯曲状态，板层排列尚紧密，未见分离现象。糖尿病周围神经病变组大鼠坐骨神经髓鞘薄厚不均、部分板层分离，呈弯曲、扭转状态，有的增生到轴索里。而VitB1干预组大鼠，坐骨神经髓鞘薄厚不均情况较轻，板层结构大部分存在。另有研究给予糖尿病神经病变大鼠补充VitB1，每只每日肌注VitBmg/kg。14周后，大鼠神经元数目多于糖尿病神经病变组，电镜下也可见补充VitB1后，糖尿病神经病变组中线粒体肿胀、嵴断裂等得已改善。

总体来说，VitB1是糖代谢过程中重要辅酶的组成成分，且在糖尿病患者体内，其含量是降低的。大量临床试验及动物研究发现，大剂量补充VitB1及其衍生物可以通过加强磷酸戊糖途径的分流，从而对糖尿病神经病变的发生起着一定的预防作用。对VitB1及其衍生物作用机制的深入研究，将有助于全面评估其在糖尿病神经病变治疗中的益处和风险，为糖尿病神经病变的治疗提供新的思路。

糖尿病神经病变的相关研究（下）：血糖波动与神经病变——糖尿病神经肌肉接头病变

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